ANTIPSIHOTICELE DE GENERA
ŢIA A DOUA
(ANTIPSIHOTICE ATIPICE, NOVEL, SDA)
Medicatie preluata din Ghidul de psihofarmacologie al catedrei de psihiatrie Romania 2010


     Antipsihoticele de a doua genera ţie constituie un grup eterogen de medicamente. O definiţie scurtă, ajustată le descrie ca „antipsihotice cel puţin la fel de eficiente şi mult mai bine tolerate decât antipsihoticele convenţionale, în măsura în care este vorba despre EPS“. Clozapina a fost primul antipsihotic „atipic“, introdus în anii '60 şi '70 urmata apoi de risperidona, olanzapina, amisulprid, quetiapina, ziprasidona. Proprietăţile clinice unice, atât în termenii eficacităţii cât şi în cei ai tolerabilităţii, au distins clar acest grup de antipsihoticele convenţionale, "tipice".
     Chiar dacă toate aceste medicamente blochează receptorii D 2 post-sinaptici, ele diferă în capacitatea de a ţinti o multitudine de sisteme de neurotransmiţători, faţă de care au afinităţi foarte diferite (37). Au fost subliniate: afinitatea lor faţă de receptorii serotoninici (5-Hf), ocuparea selectivă din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici D 2 şi D3 în aria mezolimbică (blocada extrastriatală) şi activităţile multiple şi simultane de legare de neurotransmiţători. Una din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor 5-HT 2 ID 2 .

     Antipsihoticele de generaţia a doua se clasifică în funcţie de mecanismul lor de acţiune asupra diferitelor sisteme de receptori:
          - antagonişti selectivi
ai dopaminei (D2ID3) (de ex., amisulprid);
          - agonişti de serotonină/dopamină/alfa-l (SDA) (de ex., risperidonă, ziprasidonă, paliperidonă, sertindol);
         - antipsihotice cu acţiune multireceptorală (multi-acting receptor targeting antipsychotics, MARTA) (de ex., clozapin ă, olanzapină, quetiapină, zotepină);
          - agonişti parţiali dopaminergici şi serotoninergici (de ex., aripiprazol).

     Amisulpridul în doză mai mică blochează receptorii dopaminici D 2 ID 3 presinaptici şi accentuează sinteza şi eliberarea de dopamină, reducând astfel simptomele negative. afective şi. parţial, pe cele cognitive. Dozele mai mari de amisulprid, la fel ca şi cele ale altor antipsihotice din generaţia a doua, inhibă specific receptorii dopaminici postsinaptici extrastriatali şi, astfel. ameliorează simptomele pozitive.
     Medicamentele SDA blochează nu numai receptorii dopaminici D2, CI, pnn inhibarea receptorilor 5-HT 2, cresc, de asemenea şi eliberarea de dopamină în cortexul prefrontal şi, astfel, reduc simptomele negative, afective şi EPS. Proprietăţile grupului MARTA sunt identice cu cele ale SDA; adiţional, afmitatea lor pentru receptorii muscarinici creşte eliberarea presinaptică de acetilcolină (efect procognitiv) iar blocarea receptorului histaminic H 1 induce sedare şi posibil creştere în greutate.
     Proprietăţile farmacologice ale antipsihoticelor de generaţia a doua defmesc, de asemenea, profilul lor clinic de siguranţă. Cu excepţia amisulpridului, risperidonei şi zotepinei, nu conduc la creşteri susţinute ale nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor histaminici H 1 şi a receptorilor noradrenergici alfa 1), hipotensiunea ortostatică (blocarea receptorilor noradrenergici alfa 1), creşterea în greutate (blocarea receptorilor histarninici Hl), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) şi prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă. Clozapina şi zotepina au fost asociate cu un potenţial proconvulsivant dependent de doză, iar amisulpridul şi risperidona pot produce hiperprolactinemie şi, mai rar, semne extrapiramidale.
     Mai recent, au devenit disponibile forme lichide (risperidon), tablete cu dizolvare rapidă (olanzapină) precum ŞI preparate pentru administrarea acută intramusculară (olanzapină, ziprasidona) şi formulări ca microsfere depozit (risperidon). Eficacitatea terapeutică împotriva simptomelor pozitive, negative, afective şi cognitive, precum şi în managementul pe termen lung şi la pacienţii rezistenţi la tratament sunt trecute în revistă în capitolele următoare.

     Notă: Privirea noastră generală asupra antipsihoticelor de a doua generaţie se bazează numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu-orb, controlate, publicate ca articole integrale. Studiile deschise nu au fost incluse. În privinţa efectelor secundare, sunt listate exemple relevante clinic ale evenimentelor adverse citate în literatură. Trecerea în revistă, in ordine alfabetica, nu include o listă completă a tuturor efectelor adverse raportate.

     AMISULPRID
     Amisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocând receptorii dopaminici D 2 /D 3 pre- şi postsinaptici în mod dependent de doză. 
     Eficacitatea sa în agitaţia acută nu a fost studiată.
    În studiile controlate la pacienţi cu schizofrenie acuta, amisulpridul a avut o eficacitate antipsihotică similară cu cea a antipsihoticelor convenţionale - haloperidolul, flupentixolul, flufenazina sau risperidonul. Amisulpridul a fost mai eficient în reducerea simptomelor negative şi depresive, incluzând tendinţele suicidare, decât haloperidolul şi decât flufenazina, sau a fost comparabil cu haloperidolul şi risperidona.
     În indicaţiile din afara schizofreniei, s-a constatat că amisulpridul este eficient în studiile controlate ale distimiei şi depresiei şi într-un studiu controlat, dar lot mic de pacienti, în autismul infantil. Eficacitatea sa în agitaţia acută nu a fost studiată.
  Amisulpridul induce eliberarea de prolactină; incidenţa EPS este mai mică decât în cazul antipsihoticelor convenţionale. Cu administrareaamisulpridului s-au asociat disfuncţie sexuală, insomnie, anxietate, creştere în greutate şi, rar, creşterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).

     ARIPIPRAZOL
     Eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie este mediată prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
     Profilul de efecte adverse arată o tendinţă scăzută către producerea efectelor extrapriamidale şi hiperprolactinemie. Medicamentul nu induce creştere în greutate şi sindrom metabolic, în unele studii semnalându-se chiar o scădere a greutăţii şi o ameliorare semnificativă a profilului dislipidemic. Nu creşte nivelul glucozei libere, având un risc practice nul de inducţie a diabetului zaharat. Datorită proprieteăţilor agonistice prodopaminergice (agonist parţial), îmbunătăţeşte semnificativ simptomele negative, are risc scăzut pentru hipotensiune ortostatică şi nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternică acţiune pe simptomatologia pozitivă şi negativă.
Aripiprazolul este disponibil şi sub formă de soluţie injectabilă intramuscular, ceea ce permite utilizarea în situaţii de urgenţă (studiu CN138013). Cele mai frecvente efecte adverse după administrarea intramusculară au fost: insomnia, cefaleea, anxietatea.

     CLOZAPINĂ
     Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaţie, cu eficacitate şi efecte secundare bine documentate. Clozapina este o dibenzazepină triciclică, are specific în profilul său farmacologic un raport foarte ridicat de afinitate, 5HT2-D2, caracteristicp ce a demnostrat pe modelul experimental că, serotonina şi dopamina participă la filtrarea mesajelor aferente spre cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor 5HT2-D2 (Matz, 1990, Godhout, 1991), explicând ameliorarea tulburărilor cognitive la schizofrenii trataţi cu clozapină. De altfel, caracteristic clozapinei este „spectrul larg“ al acţiunii blocante exercitată aspura receptorilor D2 varianţi, (receptorii D3/D4) corespunzători proiecţiilor la nivel mezolimbic şi mezocortical a ariei A10, înalta afinitate pentru receptorii D4 şi extrem de slabă acţiune blocantă faţă de receptorii D2 clasici ai zonei negrostriatale A9. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica acţiune anticolinergică determinată de blocada receptorilor M1-M5.
     Dovezile asupra eficacităţii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii. Clozapina şi-a manifestat superioritatea faţă de medicamentele convenţionale la pacienţii rezistenţi la tratament, iar eficacitatea ei la non-respondenţii parţiali a fost comparabilă cu aceea a altor antipsihotice de a doua generaţie - risperidona şi olanzapina. S-a constatat, de asemenea, că clozapina este eficientă în reducerea simptomelor negative, afective şi cognitive, şi în general superioară sau egală faţă de alte alte antipsihotice. Formularea injectabilă a medicamentului, pentru administrarea intramusculară, este încă disponibilă în câteva ţări.
     În indicaţii în afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmată în studiile controlate ale psihozelor dopaminomimetice din bolile Parkinson şi Huntington.
     Administrarea clozapinei se asociază cu riscul de apariţie al agranulocitozei potenţial letale. Necesitatea de a lua precauţii de siguranţă, de a monitoriza regulat numărul de leucocite şi potenţialul epileptogen (clozapina induce scăderea dependent de doză a pragului convulsivant) limitează utilizarea acestui medicament ca medicament de prima linie. Printre alte efecte secundare se numără sedarea, tahicardia, hipersalivaţia, constipaţia, hipotensiunea, creşterea în greutate şi anormalităţile glucozei şi ale lipidelor la pacienţii predispuşi (risc înalt pentru sindrom metabolic). Analizele bazelor de date de siguranţă post-marketing sugerează că clozapina se asociază rar cu risc crescut de miocardită letală, în special în cursul primelor luni de tratament, dar fără să se limiteze la acest interval. La pacienţii la care se suspectează miocardită, tratamentul cu clozapină trebuie întrerupt imediat.

     OLANZAPINĂ
     Antipsihotic cu acţiune multireceptorală, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6, 5HT7, H1, M1, Alpha2. Are o capacitate înaltă de blocare a receptorilor de tip D2, exercitând un puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte extrapiramidale fiind minimalizat datorită selectivităţii înalte de blocare a receptorilor 5HT2 de la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specifică de blocare a receptorilor de tip 5HT6, 5HT7 îi conferă o acţiune procognitivă. Puternica acţiune antihistaminică determină sedarea excesivă, creşterea în greutate şi riscul pentru sindromul metabolic, în timp ce blocarea receptorilor noradrenergici determină efect hipotensor.
     Eficacitatea olanzapinei în tulburările psihotice acute a fost demonstrată în studii controlate, atât faţă de placebo cât şi cu un comparator activ. Pe lângă superioritatea faţă de placebo, olanzapina a fost la fel de eficientă ca haloperidolul în tratamentul exacerbărilor acute ale schizofreniei; a fost superioară haloperidolului şi risperidonului. Un alt studiu a aratat eficacitate similara cu risperidonul. Olanzapina a fost, de asemenea, mai eficientă ca haloperidolul în îndepărtarea simptomelor negative şi afective (anxietate/depresie) şi cognitive la pacienţii cu exacerbare acută a schizofreniei. La pacienţii parţial rezistenţi, olanzapina a fost la fel de eficientă ca şi clozapina şi mai bună decât haloperidolul.
     Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale în rate mai mari decât placebo, cu excepţia akatisiei. Tratamentul cu olanzapină se asociază cu creştere în greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat şi posibil cu creşterea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesită monitorizare conform standardelor de bună practică medicală.
     Olanzapina este disponibilă, de asemenea, ca tablete cu dizolvare rapidă; recent, a devenit disponibilă o formulare injectabilă a olanzapinei. În studiu dublu-orb controlat placebo în managementul agitaţiei acute din schizofrenie, olanzapina parenterală a fost superioară faţă de placebo precum şi la fel de eficientă ca haloperidolul, dar cu debut mai rapid al acţiunii. Pacienţii trataţi cu olanzapină au semnificativ mai puţine EPS şi nu au distonie acută. La pacienţii cu agitaţie acută cu manie bipolară, olanzapina a fost superioară faţă de placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam.
     Olanzapina prezintă forma de administrare injectabilă intramusculară (RAIM – rapid intramuscular), permiţând controlul semnificativ al urgenţelor din tratamentul schizofreniei şi forma injectabilă cu acţiune prelungită (zyp-adhera) administrată la 2 sau 4 săptămâni.

      PALIPERIDONĂ
     Paliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale c ărui proprietăţi farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradiţionale. Paliperidona se leagă puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Paliperidona blochează de asemenea receptorii adrenergici alfa1 şi, într-o măsură mai mică, receptorii histaminergici H1 şi adrenergici alfa2. Activitatea farmacologică a enantiomerilor (+) şi (-) de paliperidonă este calitativ şi cantitativ similară.
     Paliperidona nu se leagă de receptorii colinergici. Chiar dacă paliperidona este un antagonist D2 puternic, despre care se crede că ameliorează simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoacă mai puţin catalepsie şi scade într-o măsură mai mică funcţiile motorii decât neurolepticele tradiţionale. Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendinţa paliperidonei de a determina reacţii adverse extrapiramidale. Păstrează profilul de eficacitate al risperidonei în condiţii de toleranţă şi siguranţă superioare. Indicaţia majoră a produsului este reprezentată de episodul acut de schizofrenie şi tratamentul de întreţinere al acesteia.
     Eficacitatea produsului este susţinută de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate placebo, conduse de echipe redutabile (Kane et al, 2006, Davidson et al, 2006, Kramer et al. 2007, Tzimos et al, 2006), principalele indicaţii find în tulburare psihotic ă acută, schizofrenie, tulburare schizoafectivă, iar ca particularităţi are un debut de acţiune mai rapid comparativ cu alţi agenţi antipsihotici, creştere limitată în greutate (aprox 6%), incidenţă scăzută a EPS, efect benefic asupra arhitecturii şi calitatii somnului.

     QUETIAPINĂ
     Antipsihotic din a doua generaţie cu acţiune antagonistă pe receptorii din spectrul dopaminic, D2 şi D2 varianţi (D3, D4) şi D1, spectrul serotoninic (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) şi spectrul noradrenergic (alpha1 şi alpha2). Acţiunea antagonistă semnificativă pentru receptorii histaminici H1şi relativ slab antagonismul pentru receptorii anticolinergici muscarinici determină sedarea, dar şi o efectele secundare defavorabile. O calitate farmacologică particulară a quetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a receptorilor de tip D2, comparativ cu toate celelalte antipsihotice şi capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologică ce determină riscul minim pentru fenomene extrapiramidale şi lipsa de inducţie a creşterii prolactinei, fapt confirmat de studii PET. (Kapur, 2001)
     În tratamentul pacienţilor cu exacerbare acută a schizofreniei, quetiapina a fost mai eficientă decât placebo şi la fel de eficientă ca medicamentele antidopaminergice, cum ar fi haloperidolul şi clorpromazina. Quetiapina nu a fost superioară haloperidolului şi clorpromazinei în privinţa influenţării simptomelor negative dar a fost mai eficientă decât haloperidolul şi risperidonul în reducerea simptomatologiei depresive. În două studii controlate quetiapina a fost apreciată ca mai eficientă decât haloperidolul în tratamentul disfuncţiei cognitive. Până acum nu sunt studii controlate publicate ale eficacităţii quetiapinei în alte. indicaţii. Riscul de inducere a simptomelor extrapiramidale nu a fost mai mare decât la placebo.
     Efectele secundare ale quetiapinei includ ameţeala şi hipotensiunea, tahicardie, creşterea în greutate cu risc potenţial de sindrom metabolic şi diabet, creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice. Cataracta a fost raportată în studiile la animale, dar nu a fost confirmată în utilizarea clinică. Date recente au subliniat faptul că administrarea quetiapinei sub forma orală orodispersabilă cu acţiune prelungită poate fi făcută într-o manieră rapidă cu trecerea progresivă de la 300 mg spre doza maximă de 900 mg.
     Indicaţia majoră a preparatului este pentru schizofrenie şi tulburarea bipolară – depresia bipolară. Calităţile sedative pot constitui indicaţie în controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor adverse o indică ca şi soluţie de schimb în situaţiile prezenţei nivelelor înalte de prolactină şi a manifestărilor extrapiramidale.
Preparatul are şi forma de prezentare cu eliberare prelungită, comprimate filmate ce permit administrarea cu complianţă crescută.

     RISPERIDONĂ
     Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu propriet ăţi unice. Are o afinitate ridicată pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leagă de asemenea de receptorii alfa1-adrenergici şi, cu o afinitate mai scăzută, de receptorii H1-histaminergici şi alfa2-adrenergici. Risperidone nu are afinitate pentru receptorii colinergici. Deşi risperidone este un potent antagonist D2, considerat a îmbunătăţi simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice produce mai puţin depresia activităţii motorii şi inducerea catalepsiei. Antagonismul central echilibrat al serotoninei şi al dopaminei poate reduce incidenţa efectelor secundare extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică asupra simptomelor negative şi afective ale schizofreniei.
     Risperidona a fost testată în studii multicentru, la pacienţi diagnosticaţi cu schizofrenie acută şi cronică. La pacienţii cu exacerbare acuta a schizofreniei, risperidona a manifestat o eficacitaate similară cu aceea a haloperidolului, perfenazinei, zuclopentixo1ului, levomepromazinei, olanzapinei, clozapinei şi amisulpridului. În două studii, risperidona a fost mai puţin eficientă decât clozapina şi într-un trial a fost inferioară amisulpridului în privinţa anumitor variabile. Mai mult, în ceea ce priveşte reducerea simptomelor negative, afective şi cognitive, risperidona a fost superioară antipsihoticelor convenţionale cum ar fi haloperidolul, levomepromazina, tioridazinul şi zuclopentixolul şi în cele mai multe comparaţii a fost egală cu alte antipsihotice de generaţia a doua - clozapina, olanzapina şi amisulpridul. Dintr-un total de 26 de studii, 4 studii au demonstrat risperidona mai puţin eficientă decât olanzapina, clozapina şi haloperidolul în reducerea simptomelor negativ, afective şi cognitive.
     În studiile controlate în alte tulburări psihotice, risperidona a fost eficientă terapeutic în tulburarea schizoafectivă şi în tulburarea bipolară (maniacală). Administrarea risperidonei a fost, de asemenea, benefică în studii controlate în simptomele comportamentale şi psihologice ale demenţei (BPSD), comportamentul disruptiv la copiii cu retardare mintală şi cu tulburări pervazive ale dezvoltării, în tulburarea Tourette, însă pe un lot foarte mic de subiecti, şi ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) în tulburarea obsesiv compulsivă refractară. Au fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai mari de risperidonă în tulburarea Parkinson (înrăutăţirea simptomelor motorii) şi în tulburarea depresivă şi dependenţa de cocaină.
     Există un risc dependent de doză de apariţie a EPS şi de creştere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacienţii trataţi cu risperidonă cu toate că EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doză sub cea de 6 mg pe zi. Risperidonă induce, de asemenea, insomnie, creştere moderată în greutate şi hipotensiune.
     În prezent există o formulaţie cu durată lungă de acţiune a risperidonei (injecţii cu microsfere), pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor cu schizofrenie. De asemeni există şi forma de soluţie cu administrare orală ce permite o mai bună flexibilitate a dozelor, fiind medicaţia de elecţie pentru încărcarea cu risperidonă în primele două săptămâni, concomitent cu administrarea formei cu acţiune prelungită.

     Notă: Preparatul injectabil cu eliberare prelungită îşi atinge nivelul farmacologic de acţiune în a 12-14-a zi de la administrare, motiv pentru care acest interval va fi acoperit de administrarea per-os.

     SERTINDOL
     Profilul neurofarmacologic al sertindolului ca  medicament antipsihotic, provine  din efectul s ău inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbică şi din efectele de echilibrare exercitate prin inhibarea receptorilor centrali dopaminergici D 2 şi serotoninergici 5HT 2 ca şi a receptorilor α 1 - adrenergici.
     În studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici activi la nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmental
ă (ATV) cu o selectivitate mai mare de aproximativ 100 de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din nigrostriat. Se crede că inhibarea neuronilor din nigrostriat este implicată în reacţiile adverse motorii de tip extrapiramidal asociate cu multe medicamente antipsihotice.
Medicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru cre şterea concentraţiei de prolactină serică prin blocarea dopaminei. Concentraţiile de prolactină la pacienţii în tratament cu sertindol rămân în limite normale, atât în studiile pe termen scurt cât şi în tratamentul de lungă durată (un an).
     Sertindolul nu afecteaz ă receptorii muscarinici şi histaminici H 1. Aceasta este confirmat ă de absenţa efectelor anticolinergice şi sedative în relaţie cu aceşti receptori. Sertindolul prezintă un profil de siguranţă cu risc scăzut pentru efecte extrapiramidale şi sindrom metabolic. Are acţiune procognitivă recunoscută şi nu produce sedare excesivă. De asemeni, nu determină sindrom metabolic, diabet zaharat şi dislipdemie. Acţionează complex pe simptome pozitive, negative, discognitive, ameliorând defectualitatea de tip rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic de elecţie în schizophrenia cu rezistenţă terapeutică. Principalul efect advers semnalat în majoritatea studiilor observaţionale este riscul de prelungire a intervalului QT.

     ZIPRASIDONĂ
     Antipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici D2 şi D3 şi receptorii serotoninergici de tip 5HT2 şi 5HT2C. Capacitatea de blocare şi inhibiţie a recaptării sinaptice pentru serotonină şi noradrenalină este datorată efectului preparatului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D şi noradrenergici alpha1, proprietăţi particulare ce pot conferi preparatului efect antidepresiv. Ziprasidona nu are acţiune antimuscarinică (efect procognitiv) şi acţiune minimă pe receptorii histaminici, responsabilă în unele cazuri de sedarea excesivă. Mecanismele farmacologice conferă preparatului eficacitate în schizofrenie şi tulburarea bipolară.
     Profilul de efecte secundare lipsit de inducţia creşterii în greutate, sindrom metabolic şi riscul minim pentru diabet zaharat îl indică ca şi antipsihotic de elecţie în schimbarea terapeutică de pe alt antipsihotic atipic cu ce a indus efectele secundare menţionate.
     În exacerbările din schizofrenia acuta, ziprasidona a fost superioară faţă de placebo şi a manifestat eficacitate similară cu cea a haloperidolului.  Ziprasidona nu a fost mai eficientă decât haloperidolul în reducerea simptomelor negative, pozitive şi afective ale schizofreniei. Ziprasidona este disponibilă, de asemenea, într-o formulare ca injecţie intramusculară pentru controlul agitaţiei acute; într-o comparaţie dublu-orb cu haloperidol i.m., ziprasidona a fost mai eficientă şi mai bine tolerată.
     Ziprasidona a manifestat, de asemenea, o bună eficacitate în studiile controlate la pacienţii cu tulburare schizoafectiva şi la copiii şi adolescenţii cu sindrom Tourette.
Ca şi celelalte antipsihotice din generaţia a doua, ziprasidona este bine tolerată, în special datorită incidenţei joase a EPS. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s-a constatat creştere în greutate. Un efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea intervalului QTc si posibila relevanţă clinică a acestei modificări electrofiziologice. Printre celelalte efecte secundare, au fost raportate greaţă, constipaţie, somnolenţă şi ameţeală.
     Ziprasidona prezintă şi forma injectabilă intramuscular cu control semnificativ al urgenţelor din schizofrenie.

Notă: Administrarea orală în timpul alimentaţiei creşte semnificativ nivelele plasmatice ale preparatului.

                                                                                              Antipsihoticele atipice


DCI

Prezentare

Doz ă (mg)

Ac ţiune

Amisulpridum

Cp. 200 mg

300-800

D2/D3

Aripiprazolum

Cp. 5, 10, 15, 30 mg
Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/ml) (IM)

20-30

5-HT2 antagonist şi modulator al transmisiei dopaminergice

Clozapinum

Tb. 25, 100 mg

200-600

D1/D4 antagonist D2, 5-HT2, 5-HT7, 5-HT4, 5-HT1 şi M4

Olanzapinum

Cp. 5, 10 mg,
Fl. 10 mg pulbere (IM)
Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.)

10-20

Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4

Paliperidonum

Cp. elib. prelung., 1, 5, 3, 6, 9, 12 mg.

3-12

Metabolit activ al risperidonum cu acelea şi proprietăţi farmacologice

Quetiapinum

Tb. 25, 100, 200 mg
Cp. XR 50, 200, 300, 400 mg (elib. prelung.)

300-800

D2/5-HT2 moderat α2 antagonist

Risperidonum

Tb. 1, 2, 3, 4 mg
Fl. sol. oral
ă 30 ml, 100 ml (1mg/1ml)

3-6

Puternic antagonist 5-HT2/D2 (par ţial)

Sertindolum

Cp. film. 4, 12, 16, 20 mg.

4-20

Blocant al receptorilor D2, 5HT2 mezencefalici, ac ţiune pe receptorii α1, f ără acţiune anticolinergică

Ziprasidonum

Cps. 20, 40, 60, 80 mg
Fl. 20 mg/ml liofilizat (IM)

80-160

5-HT2/D2 antagonist


Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungit ă

DCI/Comercial

Prezentare

Doz ă (mg)

Ac ţiune

Olanzapinum (Zyp-Adhera)

210 mg pulbere şi solvent

210mg/2 s ăpt.
405 mg 4 s ăpt.

Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4

Risperidonum
(Rispolept Consta)

Fl. 25 mg, 37.5 mg

25-50 mg/2 s ăpt.

Puternic antagonist 5-HT2/D2 (par ţial)


     Antipsihoticele atipice constituie medica ţia de elecţie pentru primele episoade psihotice, delirante, schizofrenie cu sau fără disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din prima generaţie pe toată gama de simptome şi sindroame cu risc minim de inducţie a efectelor secundare ce pot fi markeri ai evoluţiei defavorabile (simptome extrapiramidale, hiperprolactinemie, modificări cardiovasculare).

aaaaaaaaaaaaiii